發(fā)布時間：2020/11/24
一、目的和依據(jù)
為加強醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊工作的監(jiān)督和指導，進一步提高醫(yī)療器械注冊質量管理體系核查工作質量，根據(jù)《醫(yī)療器械注冊管理辦法》《體外診斷試劑注冊管理辦法》《醫(yī)療器械生產(chǎn)質量管理規(guī)范》及其附錄，制定本指南。
二、適用范圍
本指南適用于醫(yī)療器械監(jiān)管部門對第二類、第三類醫(yī)療器械注冊質量管理體系現(xiàn)場核查。
三、基本原則
（一）應當在遵循《醫(yī)療器械生產(chǎn)質量管理規(guī)范》及其附錄的前提下使用本指南。
（二）醫(yī)療器械注冊申請人（以下簡稱申請人），應當建立與產(chǎn)品實現(xiàn)過程相適應的質量管理體系，確保其在醫(yī)療器械全生命周期管理過程中有效運行，**設計開發(fā)、生產(chǎn)等過程數(shù)據(jù)真實可靠、完整、可追溯，并與注冊時提交的全部注冊申報資料一致。
（三）應當結合注冊申報資料，重點關注與產(chǎn)品研制、生產(chǎn)有關的設計開發(fā)、采購、生產(chǎn)管理、質量控制等內容，以及真實性核查要求。
（四）核查結論按照《境內第三類醫(yī)療器械注冊質量管理體系核查工作程序（暫行）》的要求，分為通過核查、未通過核查、整改后通過核查、整改后未通過核查4種情形。
四、重點核查內容
（一）機構與人員
應當配備與產(chǎn)品要求相適應的醫(yī)療器械設計研發(fā)人員，人員應當具有與所開發(fā)產(chǎn)品相適宜的專業(yè)知識、工作技能。
（二）廠房、設施、設備
1.產(chǎn)品設計和開發(fā)應當在適宜的廠房與設施進行，用于檢驗和臨床試驗樣品生產(chǎn)的廠房與設施，應當滿足研發(fā)與生產(chǎn)產(chǎn)品的質量控制要求。
2.應當配備與申報注冊產(chǎn)品相適應的場所、設備和儀器，包括用于注冊檢驗和臨床試驗的樣品試制的生產(chǎn)和檢測設備，設備能力應當能滿足樣品試制要求。
3.申報注冊質量管理體系核查的生產(chǎn)地址應當保留用于注冊檢驗和臨床試驗的樣品試制的廠房與設施，并滿足試制量、型號規(guī)格的要求。
（三）文件管理
1.設計和開發(fā)原始資料應當納入文件管理。申請人應當保留產(chǎn)品設計開發(fā)或技術轉讓后驗證的研究數(shù)據(jù)，確保數(shù)據(jù)的真實性、完整性和可追溯性；除直接輸出的試驗數(shù)據(jù)外，還應當保留設計開發(fā)過程中的輔助記錄，如主要物料領用記錄、儀器設備使用記錄、稱量記錄、配制記錄等，確保設計和開發(fā)過程的可追溯性。
2.對于委托生產(chǎn)樣品的情形，申請人應當確保受托方的文件符合委托方質量管理體系相關要求，并有效控制，包括移交的相關研發(fā)資料和技術文件。
（四）設計和開發(fā)
醫(yī)療器械設計和開發(fā)文檔應當源于設計開發(fā)評審、驗證、確認和設計轉換活動的相關文件，包含設計開發(fā)程序、開發(fā)計劃及建立的記錄，應當**對歷次設計開發(fā)**輸出過程及其相關活動的可追溯性。
1.設計和開發(fā)輸入一般應當包括法律法規(guī)、國家標準、行業(yè)標準、國內外指南文件、參考物質、標準品或同類產(chǎn)品技術指標、產(chǎn)品風險等，同時輸入應當包含明確的適用范圍。
2.設計和開發(fā)輸出應當符合用戶需求和產(chǎn)品設計需求，應當關注產(chǎn)品適用范圍、功能性、安全性、有效性、質量可控性。
無源醫(yī)療器械應當重點關注原材料組分要求、原材料的理化特性和生物相容性等要求，非一次性使用無菌產(chǎn)品在進行重復滅菌時原材料應當符合的性能要求及可耐受重復滅菌的研究結果。
體外診斷試劑應當重點關注原材料的供應商（生產(chǎn)商）信息，唯一性追溯信息（如克隆號、核酸序列、產(chǎn)品追溯編碼等），主要原材料質量控制要求和方法，工藝配方，質控品制備方法及質量控制方法，以及所需設備儀器等。核查生產(chǎn)工藝過程、反應體系如溶液配制、抗體包被過程、實驗過程等的確定過程、確定依據(jù)、實驗數(shù)據(jù)等。
動物源醫(yī)療器械應當重點關注動物的種屬（若風險與品系有關還需明確品系）、地理來源（對無法確定地理來源的種屬，提供來源動物生存期間的識別與追溯要求）、年齡（與風險有關時適用，例如動物對自然發(fā)生的傳播性海綿狀腦病的易感性）、取材部位和組織的類型、動物及取材組織健康狀況的要求。
3.設計轉換活動的記錄應當表明設計和開發(fā)輸出在成為**產(chǎn)品規(guī)范前得到驗證，并保留驗證記錄，以確保設計和開發(fā)的輸出適于生產(chǎn)。設計轉換過程中，應當重點關注工藝研究及其確定工藝的試驗數(shù)據(jù)、時間。
無源醫(yī)療器械應當重點關注主要原材料的加工性能、工藝流程、殘留物控制、化學反應的可控性等。
體外診斷試劑應當重點關注生產(chǎn)過程中過程參數(shù)的確定依據(jù)，小試產(chǎn)品與大批量生產(chǎn)產(chǎn)品是否存在性能差異、批間一致性。應當關注原材料的性能、工藝流程、產(chǎn)品性能、產(chǎn)品和原材料質量控制方法、量值傳遞方法等。
4.設計和開發(fā)驗證時，應當保存驗證活動的詳細原始數(shù)據(jù)記錄，包括測試方案、每一步的樣本處理、所用儀器設備使用記錄、測試報告等。
生產(chǎn)工藝的驗證和確認應當重點關注產(chǎn)品有效期或重復使用次數(shù)的驗證記錄、產(chǎn)品說明書和*小銷售單元標簽的設計記錄、產(chǎn)品的包裝設計及包裝完整性驗證的記錄等。
體外診斷試劑應當重點關注多批產(chǎn)品詳細的實驗數(shù)據(jù)，實驗結果應當符合輸出的技術指標要求，保留詳細完整的驗證數(shù)據(jù)記錄。
5.設計和開發(fā)更改包括產(chǎn)品更改、引用文件更新、設計轉換的更改（如設備、原料供應商、工藝、環(huán)境等）、來自外部的更改要求（檢驗、動物實驗、臨床試驗、技術審評更改意見）、強制性醫(yī)療器械標準變化引發(fā)的更改等，應當重點關注申請人是否對更改進行了風險評估、驗證或確認。
若檢驗機構對受檢樣品提出了整改要求，應當在設計開發(fā)過程中落實、驗證并確認整改措施的有效性，并保留相關記錄。
（五）采購
1.送檢產(chǎn)品及臨床試驗樣品所需的原材料（包括與產(chǎn)品直接接觸的包材、軟件或服務）應當具有合法來源證明（如供貨協(xié)議、訂單、發(fā)票、入庫單、送貨單、批準證明性文件復印件等）。主要原材料購入時間或供貨時間應當與樣品試生產(chǎn)時間對應，購入量應當滿足樣品試生產(chǎn)的需求，應當有檢驗報告。
2.關鍵部件和元器件、產(chǎn)品預期與人體接觸部分的原材料的采購控制記錄應當符合產(chǎn)品設計需求并可追溯。
3.體外診斷試劑質控品、校準品、企業(yè)參考品的原材料采購如涉及人體來源的樣本，應當重點關注相應原料的檢測方法、檢測過程、檢測數(shù)據(jù)和檢測記錄，同時關注生物安全性的檢測記錄。其他原材料的采購應當有采購合同或采購記錄。
4.現(xiàn)行法規(guī)已有明確規(guī)定的，根據(jù)產(chǎn)品技術要求附錄，涉及主要原材料及供應商要求的，查看供應商是否為原材料的生產(chǎn)商，如技術要求中的供應商不是原材料的生產(chǎn)商，可根據(jù)原材料出廠檢驗報告核實原材料的生產(chǎn)商，著重核查在多批產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中原材料生產(chǎn)商是否發(fā)生變化，如發(fā)生變化是否進行過變更注冊。
變更過程中如果原材料生產(chǎn)商發(fā)生變化，原材料本身如抗原（來源、氨基酸序列、構象等）、抗體（來源、細胞株等）、引物探針序列等不應發(fā)生變化。
（六）生產(chǎn)
1.動物源性醫(yī)療器械，應當核查滅活和去除病毒和/或傳染性因子工藝和降低動物源性材料免疫原性的方法和/或工藝。
2.注冊檢驗、臨床試驗研究所用樣品的批（臺）記錄，應當有可追溯性。檢驗報告中的送檢樣品批號（編號/序列號等）及規(guī)格型號、送檢時間、檢驗依據(jù)、檢驗結論、關鍵原料和/或部件等信息、校準物質和/或質控物質等信息，及后附檢驗樣品照片、標簽等信息，應當與生產(chǎn)批記錄相符并可追溯。
3.臨床試驗樣品批號（編號/序列號等）及規(guī)格型號應當與生產(chǎn)批記錄相符并可追溯。
4.體外診斷試劑應當核查多批產(chǎn)品的生產(chǎn)記錄，包括不同工作液的配制濃度、生產(chǎn)工藝過程、過程質量控制等是否一致且符合設計輸出的要求，尤其是生物活性材料的濃度、活性應當確保穩(wěn)定，符合相關標準。性能評估、注冊檢驗樣品和臨床試驗用樣品應當是在符合《醫(yī)療器械生產(chǎn)質量管理規(guī)范》的條件下生產(chǎn)的。應當關注原材料的物料平衡。
（七）質量控制
1.應當保存注冊檢驗、動物實驗研究、臨床試驗研究所用樣品的檢驗記錄（含進貨檢驗、過程檢驗和成品檢驗的檢驗記錄、檢驗報告或者證書等），應當具有可追溯性。
2.體外診斷試劑溯源過程應當合理，每批產(chǎn)品賦值過程及實驗數(shù)據(jù)應當具有一致性。
3.原材料進貨檢驗的檢測項目應當符合產(chǎn)品技術要求中對原材料要求，如不完全一致應當說明理由，必要時對重要指標也應當進行驗證。
4.應當核查半成品與成品檢驗項目及規(guī)程，檢驗項目的設置應當科學合理并提供依據(jù)。
5.應當能提供試制樣品或留樣品，樣品試制數(shù)量和規(guī)格型號應當能滿足自測、注冊檢驗和臨床試驗（臨床評價）的需要，樣品去向應當可追溯，并保存至注冊核查之后。
五、樣品真實性核查
（一）產(chǎn)品檢驗樣品，包括送檢樣品批號（編號/序列號等）及規(guī)格型號、送檢時間、檢驗依據(jù)、檢驗結論、關鍵原料和/或部件等信息、校準物質和/或質控物質等信息，檢驗樣品照片、含獨立軟件發(fā)布版本信息的照片、標簽等信息，應當與生產(chǎn)批記錄相符并可追溯。
（二）臨床試驗樣品，包括臨床試驗樣品批號（編號/序列號等）及規(guī)格型號應當與生產(chǎn)批記錄相符并可追溯。
（三）研制生產(chǎn)的樣品批次及生產(chǎn)批號或產(chǎn)品編號、規(guī)格型號/包裝規(guī)格、每批數(shù)量、送檢樣品和臨床試驗樣品批號及數(shù)量、留樣品批號及數(shù)量、現(xiàn)存樣品生產(chǎn)批號或產(chǎn)品編號及數(shù)量、主要原材料批號及數(shù)量等應當可追溯。
（四）過程檢驗原始記錄、出廠檢驗原始記錄應當滿足設計輸出的檢驗規(guī)程與產(chǎn)品技術要求的規(guī)定。
（五）如需留樣應當能查見留樣產(chǎn)品，并保留樣品臺帳、留樣觀察記錄。
（六）應當保留用于樣品生產(chǎn)的原材料采購記錄，用于樣品生產(chǎn)的批記錄中所記載的原材料的采購記錄，如原料品名、型號規(guī)格、批號、材質（牌號）、供應商（生產(chǎn)商）、質量標準及進貨驗收、采購憑證、出入庫記錄及臺帳等。采購記錄的相關信息應當與注冊檢驗報告中載明的內容相一致。
（七）真實性核查包括但不限于以上情況，核查設計開發(fā)過程合規(guī)和真實性應當全面、客觀