發(fā)布時間：2020/11/24
一、目的和依據(jù)
為加強醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊工作的監(jiān)督和指導(dǎo)，進一步提高醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查工作質(zhì)量，根據(jù)《醫(yī)療器械注冊管理辦法》《體外診斷試劑注冊管理辦法》《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其附錄，制定本指南。
二、適用范圍
本指南適用于醫(yī)療器械監(jiān)管部門對第二類、第三類醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系現(xiàn)場核查。
三、基本原則
（一）應(yīng)當(dāng)在遵循《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其附錄的前提下使用本指南。
（二）醫(yī)療器械注冊申請人（以下簡稱申請人），應(yīng)當(dāng)建立與產(chǎn)品實現(xiàn)過程相適應(yīng)的質(zhì)量管理體系，確保其在醫(yī)療器械全生命周期管理過程中有效運行，**設(shè)計開發(fā)、生產(chǎn)等過程數(shù)據(jù)真實可靠、完整、可追溯，并與注冊時提交的全部注冊申報資料一致。
（三）應(yīng)當(dāng)結(jié)合注冊申報資料，重點關(guān)注與產(chǎn)品研制、生產(chǎn)有關(guān)的設(shè)計開發(fā)、采購、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制等內(nèi)容，以及真實性核查要求。
（四）核查結(jié)論按照《境內(nèi)第三類醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查工作程序（暫行）》的要求，分為通過核查、未通過核查、整改后通過核查、整改后未通過核查4種情形。
四、重點核查內(nèi)容
（一）機構(gòu)與人員
應(yīng)當(dāng)配備與產(chǎn)品要求相適應(yīng)的醫(yī)療器械設(shè)計研發(fā)人員，人員應(yīng)當(dāng)具有與所開發(fā)產(chǎn)品相適宜的專業(yè)知識、工作技能。
（二）廠房、設(shè)施、設(shè)備
1.產(chǎn)品設(shè)計和開發(fā)應(yīng)當(dāng)在適宜的廠房與設(shè)施進行，用于檢驗和臨床試驗樣品生產(chǎn)的廠房與設(shè)施，應(yīng)當(dāng)滿足研發(fā)與生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量控制要求。
2.應(yīng)當(dāng)配備與申報注冊產(chǎn)品相適應(yīng)的場所、設(shè)備和儀器，包括用于注冊檢驗和臨床試驗的樣品試制的生產(chǎn)和檢測設(shè)備，設(shè)備能力應(yīng)當(dāng)能滿足樣品試制要求。
3.申報注冊質(zhì)量管理體系核查的生產(chǎn)地址應(yīng)當(dāng)保留用于注冊檢驗和臨床試驗的樣品試制的廠房與設(shè)施，并滿足試制量、型號規(guī)格的要求。
（三）文件管理
1.設(shè)計和開發(fā)原始資料應(yīng)當(dāng)納入文件管理。申請人應(yīng)當(dāng)保留產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)或技術(shù)轉(zhuǎn)讓后驗證的研究數(shù)據(jù)，確保數(shù)據(jù)的真實性、完整性和可追溯性；除直接輸出的試驗數(shù)據(jù)外，還應(yīng)當(dāng)保留設(shè)計開發(fā)過程中的輔助記錄，如主要物料領(lǐng)用記錄、儀器設(shè)備使用記錄、稱量記錄、配制記錄等，確保設(shè)計和開發(fā)過程的可追溯性。
2.對于委托生產(chǎn)樣品的情形，申請人應(yīng)當(dāng)確保受托方的文件符合委托方質(zhì)量管理體系相關(guān)要求，并有效控制，包括移交的相關(guān)研發(fā)資料和技術(shù)文件。
（四）設(shè)計和開發(fā)
醫(yī)療器械設(shè)計和開發(fā)文檔應(yīng)當(dāng)源于設(shè)計開發(fā)評審、驗證、確認和設(shè)計轉(zhuǎn)換活動的相關(guān)文件，包含設(shè)計開發(fā)程序、開發(fā)計劃及建立的記錄，應(yīng)當(dāng)**對歷次設(shè)計開發(fā)**輸出過程及其相關(guān)活動的可追溯性。
1.設(shè)計和開發(fā)輸入一般應(yīng)當(dāng)包括法律法規(guī)、國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國內(nèi)外指南文件、參考物質(zhì)、標(biāo)準(zhǔn)品或同類產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo)、產(chǎn)品風(fēng)險等，同時輸入應(yīng)當(dāng)包含明確的適用范圍。
2.設(shè)計和開發(fā)輸出應(yīng)當(dāng)符合用戶需求和產(chǎn)品設(shè)計需求，應(yīng)當(dāng)關(guān)注產(chǎn)品適用范圍、功能性、安全性、有效性、質(zhì)量可控性。
無源醫(yī)療器械應(yīng)當(dāng)重點關(guān)注原材料組分要求、原材料的理化特性和生物相容性等要求，非一次性使用無菌產(chǎn)品在進行重復(fù)滅菌時原材料應(yīng)當(dāng)符合的性能要求及可耐受重復(fù)滅菌的研究結(jié)果。
體外診斷試劑應(yīng)當(dāng)重點關(guān)注原材料的供應(yīng)商（生產(chǎn)商）信息，唯一性追溯信息（如克隆號、核酸序列、產(chǎn)品追溯編碼等），主要原材料質(zhì)量控制要求和方法，工藝配方，質(zhì)控品制備方法及質(zhì)量控制方法，以及所需設(shè)備儀器等。核查生產(chǎn)工藝過程、反應(yīng)體系如溶液配制、抗體包被過程、實驗過程等的確定過程、確定依據(jù)、實驗數(shù)據(jù)等。
動物源醫(yī)療器械應(yīng)當(dāng)重點關(guān)注動物的種屬（若風(fēng)險與品系有關(guān)還需明確品系）、地理來源（對無法確定地理來源的種屬，提供來源動物生存期間的識別與追溯要求）、年齡（與風(fēng)險有關(guān)時適用，例如動物對自然發(fā)生的傳播性海綿狀腦病的易感性）、取材部位和組織的類型、動物及取材組織健康狀況的要求。
3.設(shè)計轉(zhuǎn)換活動的記錄應(yīng)當(dāng)表明設(shè)計和開發(fā)輸出在成為**產(chǎn)品規(guī)范前得到驗證，并保留驗證記錄，以確保設(shè)計和開發(fā)的輸出適于生產(chǎn)。設(shè)計轉(zhuǎn)換過程中，應(yīng)當(dāng)重點關(guān)注工藝研究及其確定工藝的試驗數(shù)據(jù)、時間。
無源醫(yī)療器械應(yīng)當(dāng)重點關(guān)注主要原材料的加工性能、工藝流程、殘留物控制、化學(xué)反應(yīng)的可控性等。
體外診斷試劑應(yīng)當(dāng)重點關(guān)注生產(chǎn)過程中過程參數(shù)的確定依據(jù)，小試產(chǎn)品與大批量生產(chǎn)產(chǎn)品是否存在性能差異、批間一致性。應(yīng)當(dāng)關(guān)注原材料的性能、工藝流程、產(chǎn)品性能、產(chǎn)品和原材料質(zhì)量控制方法、量值傳遞方法等。
4.設(shè)計和開發(fā)驗證時，應(yīng)當(dāng)保存驗證活動的詳細原始數(shù)據(jù)記錄，包括測試方案、每一步的樣本處理、所用儀器設(shè)備使用記錄、測試報告等。
生產(chǎn)工藝的驗證和確認應(yīng)當(dāng)重點關(guān)注產(chǎn)品有效期或重復(fù)使用次數(shù)的驗證記錄、產(chǎn)品說明書和*小銷售單元標(biāo)簽的設(shè)計記錄、產(chǎn)品的包裝設(shè)計及包裝完整性驗證的記錄等。
體外診斷試劑應(yīng)當(dāng)重點關(guān)注多批產(chǎn)品詳細的實驗數(shù)據(jù)，實驗結(jié)果應(yīng)當(dāng)符合輸出的技術(shù)指標(biāo)要求，保留詳細完整的驗證數(shù)據(jù)記錄。
5.設(shè)計和開發(fā)更改包括產(chǎn)品更改、引用文件更新、設(shè)計轉(zhuǎn)換的更改（如設(shè)備、原料供應(yīng)商、工藝、環(huán)境等）、來自外部的更改要求（檢驗、動物實驗、臨床試驗、技術(shù)審評更改意見）、強制性醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)變化引發(fā)的更改等，應(yīng)當(dāng)重點關(guān)注申請人是否對更改進行了風(fēng)險評估、驗證或確認。
若檢驗機構(gòu)對受檢樣品提出了整改要求，應(yīng)當(dāng)在設(shè)計開發(fā)過程中落實、驗證并確認整改措施的有效性，并保留相關(guān)記錄。
（五）采購
1.送檢產(chǎn)品及臨床試驗樣品所需的原材料（包括與產(chǎn)品直接接觸的包材、軟件或服務(wù)）應(yīng)當(dāng)具有合法來源證明（如供貨協(xié)議、訂單、發(fā)票、入庫單、送貨單、批準(zhǔn)證明性文件復(fù)印件等）。主要原材料購入時間或供貨時間應(yīng)當(dāng)與樣品試生產(chǎn)時間對應(yīng)，購入量應(yīng)當(dāng)滿足樣品試生產(chǎn)的需求，應(yīng)當(dāng)有檢驗報告。
2.關(guān)鍵部件和元器件、產(chǎn)品預(yù)期與人體接觸部分的原材料的采購控制記錄應(yīng)當(dāng)符合產(chǎn)品設(shè)計需求并可追溯。
3.體外診斷試劑質(zhì)控品、校準(zhǔn)品、企業(yè)參考品的原材料采購如涉及人體來源的樣本，應(yīng)當(dāng)重點關(guān)注相應(yīng)原料的檢測方法、檢測過程、檢測數(shù)據(jù)和檢測記錄，同時關(guān)注生物安全性的檢測記錄。其他原材料的采購應(yīng)當(dāng)有采購合同或采購記錄。
4.現(xiàn)行法規(guī)已有明確規(guī)定的，根據(jù)產(chǎn)品技術(shù)要求附錄，涉及主要原材料及供應(yīng)商要求的，查看供應(yīng)商是否為原材料的生產(chǎn)商，如技術(shù)要求中的供應(yīng)商不是原材料的生產(chǎn)商，可根據(jù)原材料出廠檢驗報告核實原材料的生產(chǎn)商，著重核查在多批產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中原材料生產(chǎn)商是否發(fā)生變化，如發(fā)生變化是否進行過變更注冊。
變更過程中如果原材料生產(chǎn)商發(fā)生變化，原材料本身如抗原（來源、氨基酸序列、構(gòu)象等）、抗體（來源、細胞株等）、引物探針序列等不應(yīng)發(fā)生變化。
（六）生產(chǎn)
1.動物源性醫(yī)療器械，應(yīng)當(dāng)核查滅活和去除病毒和/或傳染性因子工藝和降低動物源性材料免疫原性的方法和/或工藝。
2.注冊檢驗、臨床試驗研究所用樣品的批（臺）記錄，應(yīng)當(dāng)有可追溯性。檢驗報告中的送檢樣品批號（編號/序列號等）及規(guī)格型號、送檢時間、檢驗依據(jù)、檢驗結(jié)論、關(guān)鍵原料和/或部件等信息、校準(zhǔn)物質(zhì)和/或質(zhì)控物質(zhì)等信息，及后附檢驗樣品照片、標(biāo)簽等信息，應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)批記錄相符并可追溯。
3.臨床試驗樣品批號（編號/序列號等）及規(guī)格型號應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)批記錄相符并可追溯。
4.體外診斷試劑應(yīng)當(dāng)核查多批產(chǎn)品的生產(chǎn)記錄，包括不同工作液的配制濃度、生產(chǎn)工藝過程、過程質(zhì)量控制等是否一致且符合設(shè)計輸出的要求，尤其是生物活性材料的濃度、活性應(yīng)當(dāng)確保穩(wěn)定，符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。性能評估、注冊檢驗樣品和臨床試驗用樣品應(yīng)當(dāng)是在符合《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的條件下生產(chǎn)的。應(yīng)當(dāng)關(guān)注原材料的物料平衡。
（七）質(zhì)量控制
1.應(yīng)當(dāng)保存注冊檢驗、動物實驗研究、臨床試驗研究所用樣品的檢驗記錄（含進貨檢驗、過程檢驗和成品檢驗的檢驗記錄、檢驗報告或者證書等），應(yīng)當(dāng)具有可追溯性。
2.體外診斷試劑溯源過程應(yīng)當(dāng)合理，每批產(chǎn)品賦值過程及實驗數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)具有一致性。
3.原材料進貨檢驗的檢測項目應(yīng)當(dāng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求中對原材料要求，如不完全一致應(yīng)當(dāng)說明理由，必要時對重要指標(biāo)也應(yīng)當(dāng)進行驗證。
4.應(yīng)當(dāng)核查半成品與成品檢驗項目及規(guī)程，檢驗項目的設(shè)置應(yīng)當(dāng)科學(xué)合理并提供依據(jù)。
5.應(yīng)當(dāng)能提供試制樣品或留樣品，樣品試制數(shù)量和規(guī)格型號應(yīng)當(dāng)能滿足自測、注冊檢驗和臨床試驗（臨床評價）的需要，樣品去向應(yīng)當(dāng)可追溯，并保存至注冊核查之后。
五、樣品真實性核查
（一）產(chǎn)品檢驗樣品，包括送檢樣品批號（編號/序列號等）及規(guī)格型號、送檢時間、檢驗依據(jù)、檢驗結(jié)論、關(guān)鍵原料和/或部件等信息、校準(zhǔn)物質(zhì)和/或質(zhì)控物質(zhì)等信息，檢驗樣品照片、含獨立軟件發(fā)布版本信息的照片、標(biāo)簽等信息，應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)批記錄相符并可追溯。
（二）臨床試驗樣品，包括臨床試驗樣品批號（編號/序列號等）及規(guī)格型號應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)批記錄相符并可追溯。
（三）研制生產(chǎn)的樣品批次及生產(chǎn)批號或產(chǎn)品編號、規(guī)格型號/包裝規(guī)格、每批數(shù)量、送檢樣品和臨床試驗樣品批號及數(shù)量、留樣品批號及數(shù)量、現(xiàn)存樣品生產(chǎn)批號或產(chǎn)品編號及數(shù)量、主要原材料批號及數(shù)量等應(yīng)當(dāng)可追溯。
（四）過程檢驗原始記錄、出廠檢驗原始記錄應(yīng)當(dāng)滿足設(shè)計輸出的檢驗規(guī)程與產(chǎn)品技術(shù)要求的規(guī)定。
（五）如需留樣應(yīng)當(dāng)能查見留樣產(chǎn)品，并保留樣品臺帳、留樣觀察記錄。
（六）應(yīng)當(dāng)保留用于樣品生產(chǎn)的原材料采購記錄，用于樣品生產(chǎn)的批記錄中所記載的原材料的采購記錄，如原料品名、型號規(guī)格、批號、材質(zhì)（牌號）、供應(yīng)商（生產(chǎn)商）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及進貨驗收、采購憑證、出入庫記錄及臺帳等。采購記錄的相關(guān)信息應(yīng)當(dāng)與注冊檢驗報告中載明的內(nèi)容相一致。
（七）真實性核查包括但不限于以上情況，核查設(shè)計開發(fā)過程合規(guī)和真實性應(yīng)當(dāng)全面、客觀